Doxazosin GITS 4 mg skuteczniejszy niż tamsulosin w leczeniu LUTS/BPH

Czy wszystkie blokery α₁ są równie skuteczne w leczeniu LUTS/BPH?

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) dotyka około 50% mężczyzn w wieku 50–60 lat, a u osób powyżej 80. roku życia częstość wzrasta do 90%. Globalnie na BPH cierpi 94 miliony pacjentów, a w ciągu ostatnich trzech dekad częstość występowania i obciążenie chorobą wzrosły o ponad 119%. Objawy dolnych dróg moczowych związane z BPH (LUTS/BPH) – takie jak częstomocz, nykturia, osłabiony strumień moczu czy uczucie niepełnego opróżnienia – istotnie obniżają jakość życia pacjentów i stanowią czwartą najczęstszą oraz piątą najkosztowniejszą chorobę u mężczyzn po 50. roku życia.

Leczenie farmakologiczne pierwszego rzutu opiera się na antagonistach receptorów α₁-adrenergicznych (blokery α₁) lub inhibitorach 5α-reduktazy (5ARI). Selektywne blokery α₁, takie jak doxazosin i tamsulosin, redukują napięcie mięśni gładkich w prostacie i dolnych drogach moczowych, łagodząc objawy LUTS. Doxazosin to nieselektywny bloker α₁ bez preferencji względem podtypów receptorów, podczas gdy tamsulosin wykazuje dominującą selektywność wobec receptorów α₁A i α₁D. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU) oraz Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA) zakładają podobną skuteczność kliniczną wszystkich blokerów α₁ przy różnicach w tolerancji. Jednak bezpośrednie porównania tych leków są nieliczne, co ogranicza dowody popierające to stwierdzenie.

Wcześniejsza metaanaliza sieciowa wykazała, że doxazosin i terazosin mogą być skuteczniejsze niż tamsulosin w redukcji wyniku IPSS i poprawie maksymalnego przepływu moczu (Q_max). Celem niniejszej analizy było kompleksowe porównanie skuteczności i tolerancji różnych dawek oraz formulacji doxazosinu i tamsulosinu w leczeniu LUTS/BPH.

Jak zaprojektowano metaanalizę sieciową?

Autorzy przeprowadzili systematyczne przeszukanie baz PubMed, EMBASE i Cochrane Database of Systematic Reviews, obejmujące badania opublikowane do 31 grudnia 2024 roku. Kryterium włączenia stanowiły randomizowane badania kliniczne (RCT) fazy 2–4 u dorosłych pacjentów (≥18 lat) z LUTS/BPH, w których stosowano tamsulosin i/lub doxazosin. Placebo włączono w celu ułatwienia porównań pośrednich i połączenia sieci dowodów.

Analizowano następujące punkty końcowe skuteczności: zmianę całkowitego wyniku IPSS (IPSS-T), IPSS-storage (IPSS-S), IPSS-voiding (IPSS-V), wyniku IPSS dotyczącego jakości życia (IPSS-QoL), maksymalnego przepływu moczu (Q_max) oraz objętości moczu zalegającego (PVR). Punkty końcowe tolerancji obejmowały prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz prawdopodobieństwo wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Do analizy włączono 40 badań klinicznych obejmujących łącznie 12 201 pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił od 53,9 do 74,4 lat, czas trwania LUTS/BPH od 1,5 do 7,6 lat, objętość prostaty od 32,5 do 60,2 cm³, początkowy wynik IPSS-T od 13,3 do 21,8 punktów, a Q_max od 7,4 do 12,9 ml/s. Czas leczenia wynosił od 4 tygodni do 4,5 roku. Jakość metodologiczną oceniano za pomocą skali Jadad oraz narzędzia Cochrane do oceny ryzyka błędu systematycznego. Większość badań uzyskała wysoką jakość metodologiczną (wynik Jadad ≥3).

Zastosowano bayesowską metaanalizę sieciową z modelem efektów losowych. Oszacowania efektów leczenia dla punktów końcowych tolerancji przedstawiono jako ilorazy szans (OR), a dla punktów końcowych skuteczności jako średnią „różnicę różnic” od wartości wyjściowej do końca badania. Niepewność wokół oszacowań punktowych mierzono za pomocą 95% przedziału wiarygodności (CrI). Przedziały wiarygodności OR niezawierające 1 oraz CrI średnich różnic niezawierające 0 uznano za statystycznie istotne.

Która formulacja wykazała najlepszą skuteczność w redukcji IPSS?

Spośród wszystkich analizowanych terapii doxazosin GITS 4 mg wykazał największą średnią (95% CrI) poprawę od wartości wyjściowej w zakresie IPSS-T (–10,07 [–11,96, –8,25]), IPSS-QoL (–1,82 [–2,07, –1,60]) oraz IPSS-S (–4,26 [–4,29, –3,40]). Wyniki te były statystycznie istotnie lepsze w porównaniu z tamsulosin 0,2 mg, 0,4 mg oraz OCAS 0,4 mg.

Dla innych dawek i formulacji doxazosinu kierunek dowodów w porównaniu z tamsulosinem był mieszany, a żadne z oszacowań nie osiągnęło istotności statystycznej. Nie stwierdzono istotnych różnic w poprawie Q_max między żadnymi dawkami doxazosinu i tamsulosinu. Podobnie, brak było istotnych różnic w analizie IPSS-V (8 badań) oraz PVR (15 badań).

Warto podkreślić, że „minimalna istotna różnica (MID) dla IPSS jest ogólnie szacowana na 3,1–5,2 punktów, jednak różnica mniejsza niż 2 punkty między aktywnymi terapiami może nadal być klinicznie znacząca” – piszą autorzy badania. W kontekście pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami wyjściowymi, nawet niewielkie poprawy mogą być odczuwalne przez pacjentów, szczególnie gdy towarzyszą im lepsze wyniki QoL i podobna tolerancja.

W niniejszym badaniu doxazosin GITS 4 mg wykazał statystycznie istotną poprawę wyników IPSS oraz wyraźniejszą korzyść w zakresie QoL (–1,82 punktów) w porównaniu z formulacjami tamsulosinu. Mimo większej skuteczności, wskaźniki działań niepożądanych były porównywalne, co sugeruje korzystny profil korzyści i ryzyka. Dlatego też, mimo że bezwzględna różnica IPSS może być poniżej konwencjonalnego progu MID, pozostaje klinicznie istotna w kontekście skuteczności porównawczej.

Czy doxazosin ma lepszy profil tolerancji niż tamsulosin?

Spośród dwóch ocenianych punktów końcowych tolerancji, przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych miało największą sieć (31 badań). Wyniki wykazały istotnie niższe szanse przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dla doxazosin GITS 4 mg w porównaniu z tamsulosin OCAS 0,4 mg (OR 0,21 [95% CrI: 0,04, 0,63]). Dla innych dawek i formulacji doxazosinu kierunek dowodów w porównaniu z tamsulosinem był mieszany, ale żadne z oszacowań nie było istotne statystycznie.

Dane z 24 badań włączono do sieci dotyczącej prawdopodobieństwa wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Doxazosin 8 mg wykazał istotnie niższy iloraz szans wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych w porównaniu z tamsulosin 0,2 mg (OR 0,40 [0,15, 0,87]) lub 0,8 mg (OR 0,41 [0,16, 0,89]), ale nie w porównaniu z tamsulosin OCAS 0,4 mg. Doxazosin GITS 4 mg nie wykazał istotności w żadnym porównaniu z tamsulosinem pod względem ogólnego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych.

Warto zauważyć, że doxazosin, podobnie jak inne nieselektywne blokery α₁ (alfuzosin, terazosin), był pierwotnie zatwierdzony do leczenia nadciśnienia tętniczego ze względu na działanie naczyniorozszerzające, co teoretycznie może zwiększać ryzyko hipotensji. Z kolei tamsulosin, selektywny antagonista receptora α₁A, nie jest wskazany w leczeniu nadciśnienia, ale jest silnie związany z zespołem wiotkich tęczówek śródoperacyjnych (IFIS) – powikłaniem podczas operacji zaćmy. Metaanaliza oceniająca ryzyko IFIS u różnych blokerów α₁ wykazała zwiększone ryzyko dla wszystkich, przy czym tamsulosin wykazywał najwyższy iloraz szans (OR = 393,1; 95% CI: 159,5–968,6). Wytyczne europejskie zalecają ostrożność przy stosowaniu tamsulosinu ze względu na znacząco wyższe ryzyko IFIS w porównaniu z innymi blokerami α₁.

Jak te wyniki odnoszą się do obecnych wytycznych?

Obecne wytyczne EAU i AUA zakładają, że wszystkie blokery α₁ mają podobną skuteczność kliniczną, różniąc się jedynie profilem tolerancji. Jednak niniejsza metaanaliza sieciowa dostarcza dowodów kwestionujących to założenie. Autorzy badania przeprowadzili analizę, aby zweryfikować wstępne wyniki wcześniejszych metaanaliz sieciowych i dodatkowo porównać skuteczność oraz tolerancję różnych dawek i formulacji doxazosinu i tamsulosinu.

Wcześniejsza metaanaliza sieciowa dotycząca porównawczej skuteczności monoterapii w LUTS/BPH wykazała, że poprawa IPSS i Q_max była większa w przypadku doxazosinu niż w przypadku innych leków stosowanych w LUTS/BPH (efekty bezwzględne: IPSS –7,06 i Q_max +2,91 ml/s); skuteczność porównawcza była istotnie wyższa dla doxazosinu i terazosinu w porównaniu z innymi powszechnie stosowanymi lekami LUTS/BPH, takimi jak alfuzosin, dutasteryd, finasteryd, naftopidil, silodosin, tadalafil czy tamsulosin. Niedawno opublikowany przegląd systematyczny i metaanaliza również wykazały istotnie wyższą skuteczność doxazosinu w pomiarze IPSS (IPSS-całkowity P < 0,001, IPSS-storage P < 0,001 oraz IPSS-void P < 0,001) oraz niższą częstość działań niepożądanych w porównaniu z tamsulosinem u pacjentów z LUTS/BPH.

W przeciwieństwie do wcześniejszych metaanaliz, które łączyły dane dla różnych blokerów α₁ i raportowały podobną skuteczność w redukcji IPSS, niniejsza analiza sieciowa oceniała poszczególne dawki i formulacje. Takie podejście ujawniło, że doxazosin GITS 4 mg zapewniał istotnie większą poprawę IPSS-T, IPSS-S oraz QoL w porównaniu z większością formulacji tamsulosinu, co sugeruje, że skuteczność blokerów α₁ może nie być tak jednolita, jak wcześniej zakładano.

Należy jednak podkreślić, że mimo iż doxazosin wykazał statystycznie istotną różnicę w porównaniu z tamsulosinem, różnica ta nie przekroczyła minimalnego progu istotności klinicznej (MID) definiowanego przez system punktacji IPSS. Minimalny istotny klinicznie próg różnicy dla IPSS wynosi zazwyczaj 3,1–5,2 punktów, podczas gdy różnica między doxazosinem GITS 4 mg a tamsulosinem w niniejszej analizie wynosiła około 1,9–3,3 punktów w zależności od porównywanej formulacji tamsulosinu. Mimo to, autorzy argumentują, że nawet skromne poprawy mogą być istotne klinicznie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami wyjściowymi, szczególnie gdy towarzyszą im lepsze wyniki QoL i podobna tolerancja.

Jakie są ograniczenia metaanalizy?

Jak każda metaanaliza, niniejsza analiza sieciowa ma ograniczenia związane z pytaniem badawczym i metodologią. Po pierwsze, porównano tylko doxazosin z tamsulosinem i nie uwzględniono innych blokerów α₁ w analizie, takich jak alfuzosin, indoramin, naftopidil, silodosin czy terazosin. Jednak celem nie było porównanie wszystkich blokerów α₁; zamiast tego autorzy dążyli do wykazania różnicy w skuteczności klinicznej (LUTS) między dwoma najczęściej stosowanymi lekami tej klasy, aby zakwestionować stwierdzenia Wytycznych EAU dotyczących LUTS u mężczyzn oraz Wytycznych AUA dotyczących BPH.

Po drugie, wyniki dotyczące doxazosinu i tamsulosinu reprezentują statystyczną agregację danych z badań włączonych do sieci. Dlatego wyniki powinny być spójne, ale nie są całkowicie identyczne ze wszystkimi indywidualnymi wynikami badań klinicznych. Ustalenia z tej analizy zależą również od jakości i porównywalności włączonych badań. Po trzecie, charakterystyki badań i uczestników nie były raportowane konsekwentnie we wszystkich badaniach; dlatego istnieje możliwość błędu systematycznego wynikającego z potencjalnych modyfikatorów efektu leczenia. Istnieje również ryzyko utrzymywania się błędów informacyjnych lub selekcyjnych z oryginalnych badań. Wreszcie, niniejsza analiza skupiała się jedynie na ogólnej tolerancji i nie oceniała poszczególnych działań niepożądanych istotnych dla tej klasy leków.

Chociaż „przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych” jest złożonym punktem końcowym, który lepiej odzwierciedla tolerancję istotną dla pacjenta, specyficzny profil działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia może się różnić w zależności od preparatu (np. zaburzenia wytrysku vs objawy ortostatyczne). Kryteria wykluczenia z badań, standaryzowana tytracja i zaślepienie redukują, ale nie mogą całkowicie wyeliminować potencjału do różnicowego przerywania leczenia niezwiązanego z wewnętrznymi efektami leku; dlatego skromne różnice między lekami bliskie progu istotności klinicznej powinny być interpretowane z ostrożnością.

Ponieważ niektóre porównania opierają się głównie na dowodach pośrednich, nie można całkowicie wykluczyć resztkowego zakłócania wynikającego z niezmierzonych modyfikatorów efektu (np. wyjściowa ciężkość, objętość prostaty, dawkowanie specyficzne dla regionu lub czas obserwacji) pomimo węzłów specyficznych dla dawki i formulacji oraz randomizowanych projektów. W związku z tym ustalenia zbliżone do minimalnych klinicznie istotnych progów powinny być interpretowane z odpowiednią ostrożnością.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki urologicznej?

Niniejsza metaanaliza sieciowa, obejmująca 40 badań klinicznych z udziałem ponad 12 000 pacjentów, dostarcza najszerszych jak dotąd dowodów porównujących skuteczność i tolerancję różnych dawek oraz formulacji doxazosinu i tamsulosinu w leczeniu LUTS/BPH. Głównym wnioskiem jest, że doxazosin GITS 4 mg wykazuje statystycznie istotnie większą skuteczność kliniczną w zakresie poprawy IPSS-T, IPSS-S i IPSS-QoL w porównaniu z większością formulacji tamsulosinu, przy jednoczesnym zachowaniu podobnego profilu tolerancji. Wyniki te kwestionują obecne stwierdzenia wytycznych EAU i AUA, które zakładają równoważną skuteczność wszystkich blokerów α₁ w leczeniu LUTS/BPH. Dla klinicystów te ustalenia mogą dostarczyć nowych dowodów porównawczych przydatnych w procesie decyzyjnym – rozważenie doxazosinu GITS 4 mg jako preferowanej opcji terapeutycznej może być uzasadnione u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami LUTS/BPH, u których priorytetem jest maksymalizacja poprawy objawów i jakości życia przy zachowaniu akceptowalnej tolerancji.