Czy tamsulosin wpływa na funkcje poznawcze w chorobie Alzheimera?

Czy tamsulosin wpływa na funkcje poznawcze?

Łagodny rozrost prostaty (BPH) to powszechna choroba zależna od wieku, dotykająca ponad połowę mężczyzn w wieku 65 lat lub starszych. Wytyczne urologiczne zalecają alfa-blokery jako podstawowe leczenie BPH. Badania molekularne zidentyfikowały trzy podtypy receptorów α₁-adrenergicznych (α₁ₐ, α₁ᵦ i α₁ᵈ), z których α₁ₐ jest najliczniejszym podtypem receptora w ludzkim gruczole krokowym. Wszystkie podtypy receptorów α1-adrenergicznych występują również w mózgu, z różną dystrybucją i lokalizacją. W szczególności, α₁ₐ jest bardziej obfity w hipokampie i tyłomózgowiu w porównaniu z α₁ᵦ, co stwarza potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu na funkcje poznawcze.

Tamsulosin jest najczęściej stosowanym antagonistą receptorów α1-adrenergicznych. W przeciwieństwie do innych antagonistów receptorów α1-adrenergicznych, tamsulosin jest 10-38 razy bardziej selektywny dla podtypu α₁ₐ w porównaniu do α₁ᵦ. Badania z wykorzystaniem radioligandów wykazały, że tamsulosin ma powinowactwo wiążące porównywalne do jego powinowactwa do α₁ₐ dla receptorów dopaminergicznych (D₃) i serotoninergicznych (5-HT₁ₐ). Ponieważ tamsulosin ma silne powinowactwo do wszystkich receptorów neuroprzekaźników (α₁ₐ-adrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych), które regulują i modulują ważne funkcje ośrodkowego układu nerwowego, w tym nastrój, afekt, uwagę, uczenie się i pamięć, wcześniejsi badacze postawili hipotezę, że tamsulosin może zwiększać ryzyko rozwoju demencji.

Jedno z badań wykazało związek między przepisywaniem tamsulosinu a nową diagnozą demencji, takiej jak choroba Alzheimera (AD). Jednak dane dotyczące związku między tamsulosinem a demencją są sprzeczne, a klinicyści wskazali na ograniczenia oryginalnego badania. Patofizjologia AD prawdopodobnie rozpoczyna się wiele lat przed diagnozą demencji w przebiegu AD. Istnieje postulowane opóźnienie czasowe wynoszące co najmniej 10 lat między osadzaniem się Aβ a klinicznym zespołem demencji w AD. Związki obserwowane w poprzednich badaniach były w medianie czasu <5 lat (19,8 vs 56,43 miesięcy), co jest zbyt krótkim okresem, aby spowodować demencję. Ze względu na nieuniknione ograniczenia badań klinicznych, związek między stosowaniem tamsulosinu a ryzykiem demencji pozostaje niejasny.

Jak badano wpływ tamsulosinu na wyniki poznawcze?

W celu wyjaśnienia tego zagadnienia, badacze z Hallym University Medical Center przeprowadzili retrospektywne badanie kliniczne wykorzystujące Smart Clinical Data Warehouse (CDW) z okresu 10 lat, aby zbadać możliwe związki między stosowaniem tamsulosinu a pogorszeniem funkcji poznawczych u pacjentów z AD. Badanie obejmowało mężczyzn z prawdopodobną AD, którzy ukończyli Mini-Mental State Examination (MMSE) co najmniej dwukrotnie podczas obserwacji i mieli BPH, z których część przyjmowała alfa-blokery, w tym tamsulosin.

Demencję zdefiniowano na podstawie obecności kodów diagnostycznych ICD-10 dla AD i co najmniej jednej realizacji recepty na leki przeciw demencji (tj. donepezil, rywastygminę, galantaminę lub memantynę). Do badania włączono osoby z łagodną do umiarkowanej AD (MMSE 10-26, Clinical Dementia Rating 1-2). Spośród nich, grupa tamsulosinowa obejmowała mężczyzn z BPH, którzy realizowali recepty na tamsulosin. Do grupy tamsulosinowej włączono tylko pacjentów, którzy przyjmowali tamsulosin przez >1000 dni i którzy przeszli badanie MMSE w odstępie >1000 dni. Do grupy bez leków włączono tylko mężczyzn z łagodną lub umiarkowaną AD, którzy przeszli badanie MMSE w odstępie >1000 dni i nie przyjmowali żadnego alfa-blokera, w tym tamsulosinu.

Aby ocenić stopień pogorszenia funkcji poznawczych, badacze retrospektywnie przeanalizowali całkowite wyniki MMSE przy początkowej i końcowej wizycie kontrolnej. Porównano różnice w wynikach MMSE między pacjentami, którzy przyjmowali tamsulosin przez >1000 dni, a tymi, którzy nie przyjmowali żadnego alfa-blokera. Analizowano dane kliniczne i dokumentację medyczną, wykluczając pacjentów z przeszłą lub obecną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, utratą słuchu lub depresją. Zebrano informacje kliniczne dotyczące maksymalnego czasu formalnego wykształcenia pacjentów, wieku, wskaźnika masy ciała (BMI) oraz historii palenia. Uwzględniono również informacje o naczyniowych czynnikach ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2 (DM), hipercholesterolemia i choroby sercowo-naczyniowe.

Czy wyniki MMSE rozwiewają obawy o demencję?

Początkowe i końcowe wyniki MMSE w grupie tamsulosinowej wynosiły odpowiednio 19,6 ± 5,9 i 16,9 ± 7,3; dla grupy bez leków wynosiły 19,0 ± 5,8 i 15,4 ± 7,1. Różnice w wynikach MMSE nie różniły się istotnie (P = 0,470) między grupą tamsulosinową a grupą bez leków. Średni odstęp między badaniami MMSE w grupie tamsulosinowej i grupie bez leków również nie różnił się istotnie (1341,2 ± 165,4 vs 1362,0 ± 231,9 dni).

Wyniki te są szczególnie istotne w kontekście wcześniejszych doniesień, które sugerowały potencjalne ryzyko związane z selektywnością tamsulosinu dla podtypu receptora α₁ₐ w mózgu. Bardziej selektywny antagonista α1-adrenergiczny jest podstawową terapią dla pacjentów z BPH prezentujących objawy ze strony dolnych dróg moczowych, szczególnie u osób starszych, i są one stosowane przez 80% lekarzy jako lek pierwszego rzutu w leczeniu tego powszechnego schorzenia u starzejących się mężczyzn. Cztery powszechne antagonisty α1-adrenergiczne są zalecane przez Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne do leczenia objawów ze strony dolnych dróg moczowych: tamsulosin, terazosyna, doksazosyna i alfuzosyna.

Czy tamsulosin przekracza barierę krew-mózg?

Badania na myszach wykazały, że obniżona ekspresja receptorów α₁ₐ-adrenergicznych wiązała się z gorszymi wynikami poznawczymi, podczas gdy długotrwała stymulacja receptorów α₁ₐ-adrenergicznych u myszy poprawiała plastyczność synaptyczną, zwiększała uczenie się i pamięć oraz wywoływała zachowanie podobne do przeciwdepresyjnego, które było odwracane przez podanie blokera receptora α₁ₐ-adrenergicznego. Badania kliniczne również przedstawiały sprzeczne wyniki dotyczące związku między stosowaniem tamsulosinu a klinicznym początkiem demencji w AD.

Kilka badań wykazało, że tamsulosin przekracza barierę krew-mózg (BBB), a co najmniej jedno badanie na ludziach wykazało zmniejszoną ekspresję receptorów α₁ₐ-adrenergicznych w korze przedczołowej pacjentów z demencją. Z drugiej strony, kilka badań wykazało, że tamsulosin nie przekracza BBB. Dlatego, aby rozwiązać ten konflikt, badania eksperymentalne powinny zbadać mechanizmy patofizjologiczne i wpływ tamsulosinu w mózgu na funkcje poznawcze.

Jakie czynniki wpływają na pogorszenie funkcji poznawczych w AD?

Typowa AD o późnym początku jest prawdopodobnie napędzana przez złożoną interakcję między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, które rozwijają się przez dziesięciolecia. Obecnie uważa się, że około 70% ryzyka AD można przypisać czynnikom genetycznym. Proces patofizjologiczny AD rozpoczyna się prawdopodobnie wiele lat przed diagnozą demencji w AD. Pojawiające się dowody zarówno z grup genetycznie zagrożonych, jak i starzejących się kohort sugerują, że istnieje opóźnienie czasowe wynoszące dekadę lub więcej między początkiem patologicznej kaskady AD a początkiem klinicznie widocznych zaburzeń. Możliwe jest, że tamsulosin po prostu ujawnia objawy u pacjentów, którzy już mają przedkliniczną lub wczesną AD, zamiast faktycznie ją powodować.

W badaniu wykorzystano MMSE jako ocenę poznawczą. Używając MMSE, stwierdzono, że pogorszenie funkcji poznawczych u pacjentów z AD wynosiło od 2,7 do 4,5 punktów rocznie. Stosowanie leczenia farmakologicznego AD, takiego jak inhibitor AChEI lub memantyna, może zmniejszyć tempo pogorszenia funkcji poznawczych. W retrospektywnym badaniu, w którym 92% do 95% pacjentów otrzymywało leczenie farmakologiczne, ogólny wynik MMSE zmniejszał się rocznie o 0,83 ± 2,13 punktu podczas 2,4 ± 1,3-letniego okresu obserwacji. Inne badanie wykazało, że średnia różnica w wyniku MMSE w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła –0,6 (–0,3 do –0,8) po 1 roku leczenia AChEI, –2,3 (–1,9 do –2,7) po 2 latach i –3,2 (–2,7 do –3,7) po 3 latach. Podobnie jak w poprzednich badaniach, w obecnym badaniu, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali leki na demencję, takie jak AChEI lub memantyna, roczny spadek wyniku MMSE wynosił 0,98 i 0,75 odpowiednio w grupie tamsulosinowej i bez leków.

Tempo pogorszenia funkcji poznawczych w przebiegu AD znacznie różni się między osobami i jest napędzane przez różne czynniki kliniczne. Chociaż niektóre badania sugerują, że czynniki socjodemograficzne i kliniczne, takie jak młodszy wiek, wyższe wykształcenie, niedożywienie i naczyniowe czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie, cukrzyca, hipercholesterolemia, nasilają pogorszenie funkcji poznawczych w AD, inne doniesienia nie potwierdzają tych ustaleń. Wyniki testów poznawczych na początku badania i wynik MMSE <20 na początku leczenia były również związane z szybkim pogorszeniem funkcji poznawczych w AD. Dlatego badacze przeanalizowali czynniki kliniczne, które mogą wpływać na pogorszenie funkcji poznawczych w przebiegu AD. Nie było istotnych różnic w wieku, poziomie wykształcenia, BMI lub naczyniowych czynnikach ryzyka, takich jak proporcje z nadciśnieniem, cukrzycą i hipercholesterolemią, między grupami w tym badaniu. Początkowe wyniki MMSE nie różniły się istotnie między grupą tamsulosinową a grupą bez leków.

Pogorszenie funkcji poznawczych w przebiegu AD jest również prawdopodobnie napędzane przez czynniki genetyczne. Jedno badanie wykazało, że nosiciele allelu apolipoproteiny E (APOE) ε4 doświadczają przyspieszonego pogorszenia funkcji poznawczych z powodu skumulowanego wpływu allelu na szlaki biochemiczne beta amyloidu i splątków neurofibrylarnych. W badaniu brakowało informacji o genotypie dla pacjentów z AD. Jednak ta hipoteza była badana przez ponad 10 lat bez rozstrzygnięcia, a badania bezpośrednio badające pogorszenie funkcji poznawczych jako funkcję genotypu APOE dały niespójne wyniki.

Ograniczenia tego badania obejmują jego retrospektywny charakter, wykorzystanie danych zebranych od osób, które odwiedziły jeden szpital uniwersytecki w społeczności regionalnej, oraz małą liczbę badanych. Dlatego trudno jest uogólnić wyniki na całą populację, a możliwość błędu selekcji musi być brana pod uwagę. Ponadto badacze nie mieli szczegółowych danych klinicznych, w tym informacji genetycznych, takich jak genotyp APOE. Przyszłe badania powinny zbadać związek między stosowaniem alfa-blokerów jako leczenia BPH a nasileniem demencji w szerszych populacjach pacjentów z długoterminową obserwacją.

Podsumowując, badanie to wykazało brak istotnych różnic w spadku funkcji poznawczych między grupą tamsulosinową a grupą bez leków u mężczyzn z łagodną do umiarkowanej AD. Po dopasowaniu propensity score dla czynników klinicznych wpływających na funkcje poznawcze, wyniki MMSE uzyskane w odstępie >1000 dni nie różniły się istotnie między grupami tamsulosinową i bez leków. Wyniki te sugerują, że tamsulosin nie jest związany z pogorszeniem funkcji poznawczych u pacjentów z AD, co może mieć istotne implikacje dla praktyki klinicznej w leczeniu BPH u pacjentów z współistniejącą demencją lub ryzykiem jej rozwoju. Przyszłe prospektywne badania populacyjne są potrzebne do zbadania związku między stosowaniem tamsulosinu a jego wpływem na funkcje poznawcze lub ryzyko demencji.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone w Hallym University Medical Center analizowały wpływ długotrwałego stosowania tamsulosinu na funkcje poznawcze u pacjentów z chorobą Alzheimera. W retrospektywnym badaniu klinicznym porównano wyniki testów MMSE pacjentów przyjmujących tamsulosin przez ponad 1000 dni z grupą kontrolną nieprzyjmującą alfa-blokerów. Wyniki nie wykazały istotnych statystycznie różnic w pogorszeniu funkcji poznawczych między obiema grupami. Początkowe i końcowe wyniki MMSE w grupie tamsulosinowej wynosiły odpowiednio 19,6 i 16,9, a w grupie kontrolnej 19,0 i 15,4. Badanie wykazało, że tamsulosin, mimo wcześniejszych obaw związanych z jego selektywnością dla receptorów α₁ₐ w mózgu, nie przyspiesza pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera. Jest to istotna informacja dla praktyki klinicznej, szczególnie w kontekście leczenia łagodnego rozrostu prostaty u pacjentów z współistniejącą demencją lub ryzykiem jej rozwoju.